Anh gia nhập học viện Bóng đá của Manchester United vào tháng 7 năm 2000 và chính thức ký hợp đồng chuyên nghiệp đầu tiên trong sự nghiệp là vào tháng 2 năm 2001.

Chàng tiền vệ người Scotland này chơi trận đấu đầu tiên cho United là vào ngày 12/3/2003 tại vòng bảng Champions League trong trận United gặp FC Basel. Tiếp sau đó 2 tuần, anh ra sân lần thứ hai trong màu áo Quỷ Đỏ ở trận đấu United gặp Deportivo La Coruna cũng tại giải đấu này.

Tuy nhiên phải chờ đến chuyến du đấu mùa hè năm 2003 của United tại Mĩ thì Fletcher mới dần dần chứng tỏ khả năng của mình. Chàng tiền vệ này đã có màn trình diễn xuất sắc, đặc biệt là ở các trận đấu với Celtic, Juventus khi được giao nhiệm vụ thay thế vị trí của đội trưởng Roy Keane trong đội hình Quỷ Đỏ. Kết thúc chuyến du đấu này, HLV Alex Ferguson đã dành nhiều lời khen ngợi cho Darren và từ đó đến nay anh được ra sân thường xuyên hơn ở các vị trí tiền vệ trung tâm và tiền vệ cánh phải. Mùa giải 2004 - 2005 sau đó, anh đã chơi 25 trận cho Quỷ Đỏ.

Darren đã có bản hợp đồng có thời hạn 4 năm với United được ký vào tháng 10 năm 2003. Mặc dù thi đấu không thật sự nổi bật và bùng nổ nhưng anh cũng đã góp không ít công lao cho Quỷ Đỏ, bàn thắng đáng nhớ nhất trong màu áo United của Fetcher có lẽ là bàn thắng anh ghi được trong trận đấu lượt đi với Chelsea mùa giải 2005 - 2006, chấm dứt chuỗi trận bất bại của đội bóng này.